Флудара в таблетках — инструкция по применению

Инструкция по применению флудары в таблетках, описание действия препарата, показания к применению таблеток флудары, взаимодействие с другими лекарствами, применение флудары (таблетки) при беременности. Инструкции:
Торговое название: Флудара
Международное название: Флударабин
Лекарственная форма: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг
Показания к применению:
Атс классификация:
L Антинеопластические и иммуномодулирующие средства
L01 Антинеопластические средства
L01B Антиметаболиты
L01B B Структурные аналоги пурина
Фарм. группа: Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Пуриновые аналоги. Флударабин. Код АТХ L01BB05
Условия хранения:
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30° С. Хранить в местах недоступных для детей!
Срок хранения:
3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия продажи: По рецепту
Описание: Таблетки от оранжево-розового до розового цвета капсуловидной формы, с выдавленными в правильном шестиугольнике буквами “LN” на одной стороне.

Состав флудары в таблетках

Одна таблетка содержит
Бір таблетканың құрамында

Активное вещество флудары

флударабина фосфат 10 мг
10 мг флударабин фосфаты бар

Вспомогательные вещества во флударе

целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, кремний коллоидный безводный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, состав оболочки: гидропропилметилцеллюлоза 2910, тальк, титана диоксид, железа оксид желтый Е172, железа оксид красный Е172
микрокристаллды целлюлоза, лактоза моногидраты, сусыз коллоидты кремний, натрий кроскармеллоза, магний стеараты, қабықтың құрамы: гидропропилметилцеллюлоза 2910, тальк, титанның қостотығы, темірдің сары тотығы Е172, темірдің қызыл тотығы Е172

Показания к применению таблеток флудары

  • В-клеточный хронический лимфолейкоз у пациентов с достаточным резервом костного мозга
Терапия Флударой, как препаратом первой линии терапии, должна быть инициирована только у пациентов с прогрессирующим заболеванием на стадии III/IV по системе RAI (по системе Binet - на стадии С) либо на стадии I/II по системе RAI (по системе Binet – на стадии A/B), когда у пациента наблюдаются симптомы болезни или признаки прогрессирующего заболевания
  • сүйек кеміктік қоры жеткілікті емделушілердегі В-жасушалық созылмалы лимфолейкоз (СЛЛ)
Алғашқы желідегі ем препараты ретінде Флударамен емдеу емделушіде сырқат симптомдары немесе үдемелі ауру белгілері байқалған кезде ауруы RAI жүйесі бойынша III/IV сатыда (Binet жүйесі бойынша - С сатысында) немесе RAI жүйесі бойынша I/II сатыда (Binet жүйесі бойынша - A/B сатысында) үдейтін емделушілерде ғана жолға қойылуы тиіс

Противопоказания флудары в таблетках

  • повышенная чувствительность к флударабину или другим компонентам препарата
  • выраженные нарушения функции почек с клиренсом креатинина <30 мл/мин
  • декомпенсированная гемолитическая анемия
  • пациенты с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом фермента LAPP-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы
  • беременность и период лактации
  • детский и подростковый возраст до 18 лет
  • флударабинге немесе препараттың басқа компоненттеріне жоғары сезімталдық
  • креатинин клиренсі 30 мл/мин бүйрек қызметінің айқын бұзылулары
  • қалпына келмейтін гемолитикалық анемия
  • тұқым қуалайтын лактоза көтере алмаушылығы, LАРР-лактаза ферменті тапшылығы, глюкоза/галактоза мальабсорбциясы бар емделушілер
  • жүктілік және лактация кезеңі
  • 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге

Побочные действия таблеток флудары

Очень часто
  • повышение температуры тела, повышенная утомляемость, слабость
  • вторичные инфекции/оппортунистические инфекции (как, например, реактивация латентных вирусов, в т.ч., вирусов герпеса и Эпштейна-Барра, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия), пневмония
  • нейтропения, тромбоцитопения и анемия
  • тошнота, рвота, диарея
  • кашель
Часто
  • озноб, недомогание, отеки
  • миелосупрессия
  • стоматит, мукозит
  • периферическая нейропатия
  • нарушения зрения
  • кожная сыпь
  • анорексия
  • миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) у пациентов, получавших Флудару до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами, ингибиторами топоизомеразы или радиотерапией
Редко
  • аутоиммунные нарушения (в т.ч., аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса, приобретенная гемофилия)
  • почечная недостаточность, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперурикемия, гематурия, уратная кристаллурия и гиперфосфатемия в результате лизиса опухоли
  • желудочно-кишечные кровотечения, нарушение показателей ферментов печени и поджелудочной железы
  • спутанность сознания
  • одышка, легочный фиброз, пневмонит
Очень редко
  • лимфопролиферативные нарушения (связанные с вирусом Эпштейна-Барра).
  • возбуждение, судороги, кома
  • неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия и слепота
  • сердечная недостаточность, аритмии
  • геморрагический цистит
  • рак кожи, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)
Частота неизвестна
  • геморрагии (церебральные, легочные)
Өте жиі
  • дене температурасының көтерілуі, қатты қажу, әлсіздік
  • салдарлы жұқпалар/оппортунистік жұқпалар (мысалы, жасырын вирустардың, соның ішінде, герпес және Эпштейн-Барр вирустарының қайта белсенділенуі, үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия сияқты), пневмония
  • нейтропения, тромбоцитопения және анемия
  • жүрек айну, құсу, диарея
  • жөтел
Жиі
  • қалтырау, дімкәстану, ісінулер
  • миелосупрессия
  • стоматит, мукозит
  • шеткергі нейропатия
  • көрудің нашарлауы
  • тері бөртпесі
  • анорексия
Флудараны алкилдеуші цитоуытты дәрілермен, топоизомераза тежегіштерімен немесе радиотерапиямен емдеуге дейін, одан кейін немесе бір мезгілде алған емделушілердегі миелодисплазиялық синдром (МДС) / жедел миелоидты лейкоз (ЖМЛ)

Сирек
  • аутоиммундық бұзылулар (соның ішінде, аутоиммунды гемолитикалық анемия, тромбоцитопениялық пурпура, пемфигус, Эванс синдромы, жүре пайда болған гемофилия)
  • бүйрек жеткіліксіздігі, метаболикалық ацидоз, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперурикемия, гематурия, уратты кристаллурия және ісік лизисі нәтижесіндегі гиперфосфатемия
  • асқазан-ішектік қан кетулер, бауыр және ұйқы безі ферменттері көрсеткіштерінің бұзылуы
  • сананың шатасуы
  • ентігу, өкпе фиброзы, пневмонит
Өте сирек
  • лимфопролиферативті бұзылулар (Эпштейн-Барр вирусымен байланысты)
  • қозу, құрысулар, кома
  • көру жүйкесінің невриті, көру нейропатиясы және соқырлық
  • жүрек жеткіліксіздігі, аритмиялар
  • геморрагиялық цистит
  • тері обыры, Стивенс-Джонсон синдромы, уытты эпидермалық некролиз (Лайелл синдромы)
Жиілігі белгісіз
  • геморрагиялар (церебральді, өкпедегі)

Особые указания к применению

Лечение Флударой следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования цитотоксических средств.

Флудара должна назначаться с осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза больным в ослабленном состоянии, больным с выраженным снижением функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или с оппортунистическими инфекциями в анамнезе. Пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций рекомендовано проведение профилактической терапии.

Флударабин фосфат является антибластомным средством, которое может оказывать выраженное токсическое влияние. При применении препарата пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением на предмет выявления признаков гематологических и негематологических токсических эффектов. При терапии Флударой рекомендуется периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина, а также осуществлять тщательный мониторинг за функцией ЦНС с целью своевременного выявления возможных неврологических расстройств.

Угнетение костного мозга обычно носит обратимый характер. При терапии Флударой солидных опухолей у взрослых наибольшее снижение числа нейтрофилов в среднем наблюдается на 13 день (3-25 день) от начала лечения, тромбоцитов – в среднем на 16 день (2-32 день). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер. Угнетение функции костного мозга, вызванное химиотерапией, часто является обратимым, при терапии препаратом необходим тщательный мониторинг гематологических показателей.

Было описано несколько случаев гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых, проявляющихся панцитопенией, иногда со смертельным исходом. Продолжительность клинически значимой панцитопении составляла от 2 месяцев до 1 года. Данные эпизоды были выявлены как у предварительно леченных, так и нелеченных пациентов.

Эффекты длительного применения Флудары на центральную нервную систему неизвестны. Однако в некоторых исследованиях было показано, что при относительно продолжительном применении (до 26 курсов терапии) Флудара удовлетворительно переносится пациентами.

Пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления признаков неврологических эффектов.

Вне зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса было описано возникновение угрожающих жизни, а иногда и смертельных аутоиммунных реакций (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса) во время или после лечения Флударой. У большинства больных с гемолитической анемией отмечался рецидив гемолиза после провокационной пробы с Флударой.

Больные, получающие лечение Флударой, должны тщательно наблюдаться на предмет появления признаков гемолитической анемии.

В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии Флударой. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия глюкокортикостероидами.

Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдалась после переливания необлученной крови больным, получавшим лечение Флударой. Сообщалось о высокой частоте смертельных исходов, как следствие этих процедур. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение Флударой, следует переливать только облученную кровь.

Синдром лизиса опухоли, возникающий при лечении Флударой, особенно при больших размерах опухоли может проявиться уже на первой неделе терапии. Поэтому пациентам с риском развития этого синдрома необходимо соблюдать осторожность.

Сообщалось о редких случаях усиления роста имеющегося рака кожи во время или после лечения Флударой.

Варианты повторного лечения после первоначального лечения препаратом Флудара

Поскольку большинство пациентов невосприимчивых к препарату Флудара показали невосприимчивость и к хлорамбуцилу, то для пациентов с отсутствием клинического ответа на Флудара следует избегать перевода на хлорамбуцил, после первоначального лечения препаратом Флудара.

В связи с недостаточным количеством клинических данных по применению Флудары у больных пожилого возраста (старше 75 лет) Флудара в этом возрасте должна назначаться с осторожностью.

У пациентов в возрасте 65 лет или старше клиренс креатинина должен быть оценен до начала лечения.

Во время и после лечения Флударой следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

Беременным сотрудникам не рекомендуются манипуляции с препаратом Флудара.

При обращении с флударабином должны соблюдаться все инструкции, принятые для использования и уничтожения цитотоксических препаратов. Сообщения о случаях тошноты и рвоты при применении таблеток поступали чаще, чем при применении раствора Флудара. Если данное обстоятельство представляет собой постоянную клиническую проблему, рекомендуется перейти на раствор Флудара.

Беременность и период лактации

Результаты исследований эмбриотоксичности при внутривенном введении препарата крысам и кроликам свидетельствуют о эмбриолетальном и тератогенном потенциале флударабина фосфата, что проявляется в скелетных аномалиях, потере веса эмбриона и постимплантационной гибели плодов.

В связи с небольшим резервом безопасности между тератогенными дозами для животных и терапевтическими дозами для человека, а также по аналогии с другими антиметаболитами, которые предположительно вмешиваются в процессы дифференциации, терапевтическое использование Флудары связано с соответствующим риском тератогенности при воздействии на человека.

Женщины и мужчины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время и не менее 6 месяцев после окончания терапии. Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о потенциальной опасности препарата для плода.

Препарат не должен использоваться во время беременности за исключением случаев крайней необходимости (то есть, при возникновении ситуации угрожающей жизни, при отсутствии альтернативного, более безопасного, доступного лечения без ущерба терапевтической пользы, в случае неизбежности лечения). Препарат характеризуется потенциальной эмбриональной токсичностью.

Из-за потенциального риска возникновения серьезных побочных реакций у новорожденных, препарат Флудара противопоказан женщинам при грудном вскармливании.

Применение в педиатрии

Эффективность и безопасность препарата Флудара у детей не изучалась.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами.
Флударамен емдеуді цитоуытты дәрілер пайдалану тәжірибесі бар дәрігердің қадағалауымен жүргізген жөн.

Флудара хал-ахуалы әлсіреген науқастарға, сүйек кемігі қызметі айқын төмендеген (тромбоцитопения, анемия және/немесе гранулоцитопения), сыртартқысында иммундық тапшылығы немесе оппортунистік жұқпалары бар науқастарға қауіп/пайда арақатынасын мұқият бағалағаннан кейін сақтықпен тағайындалуы тиіс. Оппортунистік жұқпалардың даму қаупі жоғары емделушілерге алдын алу емін жүргізу ұсынылған.

Флударабин фосфаты - айқын уытты ықпалын тигізе алатын антибластомды дәрі. Препаратты қолданғанда емделушілер гематологиялық және гематологиялық емес уытты әсерлер белгілерін анықтау үшін тиянақты медициналық бақылауда болуы тиіс. Флударамен емдеу кезінде анемия, нейтропения, тромбоцитопенияны анықтау үшін мезгіл сайын шеткергі қан көрсеткіштерін бағалау, қан сарысуындағы креатинин концентрациясы мен креатинин клиренсін мұқият бақылау, сондай-ақ болжамды неврологиялық бұзылыстарды дер кезінде анықтау мақсатында ОЖЖ қызметіне егжей-тегжейлі мониторинг жасау ұсынылады.

Сүйек кемігінің бәсеңдеуі әдетте қайтымды сипатта болады. Ересектердегі ауқымды ісіктерді Флударамен емдеу кезінде нейтрофильдер санының ең көп төмендеуі емдеудің басынан санағанда, орта есеппен, 13 күні (3-25 күн), тромбоциттерде 16 күні (2-32 күн) байқалады. Миелосупрессия айқын және жинақталған сипатта болуы мүмкін. Химиялық емнен болатын сүйек кемігі қызметінің бәсеңдеуі көбіне қайтымды болады, препаратпен емдеу кезінде гематологиялық көрсеткіштерге мұқият мониторинг жасау қажет. Ересектерде кейде өліммен аяқталған панцитопениямен көрініс беретін сүйек кемігі гипоплазиясы немесе аплазиясының бірнеше жағдайлары сипатталған. Клиникалық елеулі панцитопения ұзақтығы 2 айдан бір жылға дейін созылады. Осы көріністер алдын ала емделген, емделмеген емделушілерде де анықталған.

Флудараны ұзақ уақыт қолданудың орталық жүйке жүйесіне әсерлері белгісіз. Алайда, кейбір зерттеулерде салыстырмалы түрде ұзақ қолданған кезде (26 емдеу курсына дейін) емделушілердегі Флудара көтерімділігінің қанағаттанарлық екені көрсетілген.

Емделушілер неврологиялық әсерлер белгілерін анықтау үшін мұқият медициналық бақылауда болуы тиіс.

Сыртартқысында аутоиммундық үдерістер болуына немесе болмауына, сондай-ақ Кумбс сынамасы нәтижелеріне қарамастан, Флударамен емделу кезінде немесе емделгеннен кейін өмірге қатер төндіретін, ал кейде өлімге де ұшырататын аутоиммундық реакциялардың (аутоиммунды гемолитикалық анемия, аутоиммундық тромбоцитопения, тромбоцитопениялық пурпура, пемфигус, Эванс синдромы) пайда болуы сипатталған. Гемолитикалық анемиясы бар науқастардың көпшілігінде Флударамен провокациялық сынамадан кейін гемолиздің қайталануы болды.

Флударамен ем алатын науқастар гемолитикалық анемия белгілерінің білінуі тұрғысынан мұқият қадағалануы тиіс.

Гемолиз дамыған жағдайда Флудара емін тоқтату ұсынылады. Гемолитикалық анемия кезінде барынша кең таралған емдеу шаралары - сәулеленген қанды трансфузиялау және глюкокортикостероидтармен емдеу.

Гемотрансфузия нәтижесінде туындаған «қожайынға қарсы трансплантат» реакциясы (трансфузияланған иммунокомпетентті лимфоциттердің қожайынға қарсы реакциясы) Флударамен ем алған науқастарға сәулеленбеген қан құюдан кейін байқалды. Осы емшаралар салдары ретіндегі өліммен аяқталу жиілігінің жоғары екені хабарланған. Осыған орай, гемотрансфузияларды қажет ететін және Флударамен ем алып жүрген немесе ем алған емделушілерге тек сәулеленген қан құю керек.

Флударамен емдегенде туындайтын ісік лизисі синдромы, әсіресе, ісік көлемдері үлкен болса, емнің алғашқы аптасында-ақ көрініс беруі мүмкін. Сондықтан осы синдромның даму қаупі бар емделушілерге сақ болу қажет.

Флударамен емдеу кезінде немесе емдеуден кейін орын алған тері обырының өсуі күшейген сирек жағдайлар хабарланған.

Флудара препаратымен бастапқы емдеуден кейін қайта емдеу нұсқалары

Флудара препаратына төзімсіз емделушілердің көпшілігі хлорамбуцилге де төзімсіздік танытқандықтан, Флудараға клиникалық жауабы болмаған емделушілерге Флудара препаратымен бастапқы емдеуден кейін хлорамбуцилге ауысудан аулақ болу керек.

Флудараның егде жастағы (75 жастан асқан) науқастарда қолданылуына қатысты клиникалық деректер санының жеткіліксіз екеніне орай, Флудара бұл жаста сақтықпен тағайындалуы тиіс.
65 жастағы немесе одан үлкен емделушілерде креатинин клиренсі емдеу басталғанша бағалануы тиіс.

Флударамен емдеу кезінде және емдеуден кейін тірі вакциналармен вакцинация алмаған дұрыс.

Жүкті қызметкер әйелдерге Флудара препаратымен манипуляция жасамауға кеңес беріледі.

Флударабинмен жұмыс істегенде цитоуытты препараттарды пайдалану және жою үшін қабылданған барлық нұсқаулықтар қадағалануы тиіс. Таблеткалар қолдану кезінде жүрек айну және құсу жағдайлары жөніндегі хабарламалар

Флудара ерітіндісін қолданған кездегіден жиірек түсті. Егер осы жағдай тұрақты клиникалық мәселеге айналса, Флудара ерітіндісіне көшуге кеңес беріледі.

Жүктілік және лактация кезеңі

Препаратты егеуқұйрықтар мен көжектерге көктамырішілік енгізген кездегі эмбриоуыттылық зерттеу нәтижелері флударабин фосфатының эмбриолетальді және тератогенді әлеуеттілігін айғақтайды, бұл қаңқа аномалияларымен, эмбрион салмағын жоғалтумен және имплантациядан кейін ұрықтардың қырылуымен көрініс береді.

Жануарларға арналған тератогенді дозалары мен адамға арналған емдік дозалары арасындағы қауіпсіздік қорының көп еместігіне орай, сондай-ақ дифференциация үдерістеріне араласуы жорамалданатын басқа антиметаболиттерге ұқсас нұсқалары бойынша Флудараны емдік тұрғыда пайдалану адамға әсер ету кезіндегі тератогенділігінің сәйкесті қаупімен байланысты болады.

Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер мен ерлер емдеу кезінде және ем аяқталғаннан кейін 6 айдан кем емес контрацепцияның сенімді әдістерін пайдалануы тиіс. Бала туу жасындағы әйелдер препараттың ұрыққа зор қауіптілігінен хабарланған болуы тиіс.

Препарат, аса қажет болатын жағдайларды қоспағанда (яғни, өмірге қатер төндіретін жағдай туындағанда, емдемеуге болмайтын жағдайда, емдік пайдасына залал келтірмейтін баламалы, едәуір қауіпсіз, қолжетімді емдеу болмағанда), жүктілік кезінде пайдаланылмауы тиіс. Препарат эмбриондық уыттылығының әлеуеттілігімен сипатталады.

Жаңа туған нәрестелерде күрделі жағымсыз реакциялар туындау қаупінің ықтималдығына орай, Флудара препараты бала емізетін әйелдерге қарсы көрсетілімді.

Педиатрияда қолданылуы

Балалардағы Флудара тиімділігі мен қауіпсіздігі зерттелмеген.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Автокөлікті және басқа қауіптілігі зор механизмдерді басқару кезінде сақтық шарасын қадағалау керек.

Дозировка и способ применения

Для приема внутрь.

Взрослые пациенты

Рекомендуемая доза составляет 40 мг флударабина фосфата/м2 поверхности тела один раз в день внутрь на протяжении 5 дней каждые 28 дней. Такая доза соответствует 1.6-кратной внутривенной дозе флударабина фосфата (25мг/м2 поверхности тела в день).

Следующая таблица представляет собой руководство для определения количества принимаемых таблеток

Продолжительность лечения зависит от успеха лечения и переносимости препарата. Флудару следует принимать до достижения наилучшего эффекта (полная или частичная ремиссия, обычно 6 циклов) и после этого применение лекарственного средства должно быть прекращено.

Пациенты, проходящие лечение с применением Флудары, должны находиться под внимательным наблюдением на предмет восприимчивости и токсичности. Индивидуальная доза должна быть тщательно отрегулирована, в соответствии с полученными в результате наблюдения данными о гематологической токсичности.

Корректировка дозы в первом цикле лечения (начало лечения с применением Флудары) не рекомендуется (за исключением пациентов с недостаточной функцией почек).

Если в начале последующего цикла количество клеток крови составляет чрезмерно малое количество для того, чтобы принимать рекомендуемую дозу и если существует вероятность подавления функции костного мозга, связанного с лечением, запланированный цикл лечения следует отложить, пока количество гранулоцитов не достигнет показателя выше 1.0 х 109/л, а количество тромбоцитов выше 100 х 109/л. Лечение может быть отложено максимально на двухнедельный период времени. Если количество гранулоцитов и тромбоцитов не восстановится в течение двух недель после паузы, дозировка должна быть снижена в соответствии с корректировкой дозировки, предлагаемой в следующей таблице.

Не следует снижать дозировку, если тромбоцитопения связана с заболеванием.

Если состояние пациента не изменится после двух циклов лечения, не выявится или выявится очень маленькая гематологическая токсичность, то может быть рассмотрена осторожная корректировка дозы с увеличением дозы Флудары в последующих циклах лечения.

Пациенты с нарушением функции почек
При клиренсе креатинина от 30 до 70 мл/мин доза должна быть снижена на 50%. Для оценки токсичности у этих пациентов необходим постоянный гематологический контроль.

Пациенты с недостаточной функцией печени
Нет данных относительно применения Флудары пациентами с заболеваниями печени. В отношении такой группы пациентов, применение Флудары следует осуществлять с осторожностью и назначать, только если потенциальная польза превышает потенциальный риск.

Пациенты пожилого возраста
Так как существующие данные относительно применения Флудары пожилыми людьми (>75 лет) недостаточны, применение в данной возрастной группе должно осуществляться с осторожностью. У пациентов старше 65 лет клиренс креатинина должен быть измерен до начала лечения.

Применение препарата в педиатрии
Безопасность и эффективность препарата для детей не установлена. Поэтому препарат Флудара не рекомендован для применения у детей.

Способ применения
Препарат должен быть назначен квалифицированным врачом, имеющим опыт в противоопухолевой терапии. Таблетки можно принимать как натощак, так и одновременно с приёмом пищи. Таблетки следует глотать целиком (не разжевывать, не ломать), запивая водой.
Ішке қабылдауға арналған.

Ересек емделушілер

Ұсынылатын дозасы әр 28 күн сайын 5 күн бойы күніне бір рет ішке қабылданатын 40 мг флударабин фосфаты/м2 дене беткейін құрайды. Осындай доза флударабин фосфатының 1.6 реттік көктамырішілік дозасына (күніне 25 мг/м2дене беткейіне) сәйкес келеді.

Келесі кесте қабылданатын таблеткалар санын белгілеу үшін нұсқау ретінде беріледі.

Ем ұзақтығы емдеу сәттілігіне және препараттың көтерімділігіне байланысты. Флудара ең үздік тиімділікке (толық немесе ішінара ремиссия, әдетте 6 цикл) жеткенше қабылдану керек, сонан соң дәрілік затты қолдану тоқтатылуы тиіс.

Флудара қолданумeн емделіп жүрген емделушілер сезімталдық пен уыттану тұрғысынан ұқыпты қадағалауда болуы тиіс. Әркімнің жеке дозасы бақылау нәтижесінде алынған гематологиялық уыттылық жөніндегі деректерге сай мұқият реттелуі тиіс.

Дозаны емдеудің алғашқы циклында (емдеуді Флудара қолданудан бастау) түзету ұсынылмайды (бүйрек қызметі жеткіліксіз емделушілерді қоспағанда).
Егер кейінгі циклдың басында қан жасушаларының мөлшері ұсынылған дозаны қабылдау үшін шамадан тыс аз мөлшерде құраса және егер емдеуге байланысты сүйек кемігі қызметінің бәсеңдеу ықтималдығы бар болса, емдеудің жоспарлы циклын, гранулоциттер саны 1.0 х 109/л-ден жоғары, ал тромбоциттер саны 100 х 109/л-ден жоғары көрсеткішке жеткенше кейінге қалдыру керек. Емдеуді ең көп дегенде екі апталық уақыт кезеңіне кейінге қалдыруға болады. Егер гранулоциттер мен тромбоциттер саны паузадан кейін екі апта ішінде қалпына келмесе, дозалануы келесі кестеде түзетіліп берілген дозаларға сәйкес азайтылуы тиіс.

Егер тромбоцитопения аурумен байланысты болса, дозаны азайту керек емес.

Егер емделушінің жағдайы екі емдеу циклынан кейін өзгермесе, өте аз гематологиялық уыттану анықталмаса немесе анықталса, онда кейінгі емдеу циклдарында Флудара дозасын арттырумен дозаны сақтана түзетуді қарастыруға болады.

Бүйрек қызметі бұзылған емделушілер
30-дан 70 мл/минутқа дейінгі креатинин клиренсінде доза 50 азайтылуы тиіс. Бұл емделушілердегі уыттануды бағалау үшін тұрақты гематологиялық бақылау қажет.

Бауыр қызметі жеткіліксіз емделушілер
Бауыр аурулары бар емделушілердің Флудара қолдануы жөнінде деректер жоқ. Флудараны емделушілердің осы тобына қатысты қолдану сақтана атқарылып, егер әлеуетті пайдасы зор қатерінен артық болса ғана тағайындау керек.

Егде жастағы емделушілер
Егде жастағы адамдардың (>75 жас) Флудара қолдануына қатысты қолда бар деректер жеткіліксіз болғандықтан, осы жас тобында қолдану сақтықпен жүзеге асырылуы тиіс. 65 жастан асқан емделушілерде креатинин клиренсі емдеу басталғанша өлшенуі тиіс.

Препаратты педиатрияда қолдану
Препараттың балалардағы қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Сондықтан Флудара препараты балаларда қолдануға ұсынылмаған.

Қолдану тәсілі
Препарат ісікке қарсы емдеуде тәжірибе жинақтаған білікті дәрігердің қадағалауымен енгізілу керек.
Таблеткаларды ашқарын күйде де, ас ішумен бір мезгілде де қабылдауға болады. Таблеткаларды бүтіндей жұтып (шайнамайды, сындырмайды), сумен ішеді.

Взаимодействие с лекарствами

Использование Флудары в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения рефрактерного ХЛЛ часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности. Поэтому применение Флудары в комбинации с пентостатином не рекомендуется.

Терапевтическая эффективность Флудары может быть уменьшена дипиридамолом или другими ингибиторами захвата аденозина.

Во время использования Флудары в сочетании с цитарабином, повышается внутриклеточная пиковая концентрация и внутриклеточное выделение Аra-CTP (активный метаболит цитарабина) в лейкозных клетках. Концентрация Аra-C в плазме и интенсивность выделения Аra-CTP не изменяются.
СЛЛ рефрактерлігін емдеу үшін Флудараны пентостатинмен (дезоксикоформицинмен) біріктіріп пайдалану, өкпе уыттануының жоғары болуына орай, өліммен аяқталуға жиі алып келді. Сондықтан Флудараны пентостатинмен біріктіріп қолдану ұсынылмайды.

Флудараның емдік тиімділігі дипиридамолмен немесе аденозин қармайтын басқа тежегіштермен азайып кетуі мүмкін.

Флудараны цитарабинмен үйлестіріп пайдалану кезінде, жасуша ішіндегі жоғары шекті концентрациясы мен лейкозды жасушалардағы Ara-CTP (цитарабиннің белсенді метаболиті) жасушаішілік бөлінісі артады. Плазмадағы Ara-C концентрациясы мен Ara-CTP бөлініп шығу қарқындылығы өзгермейді.

Передозировка флударой в таблетках

Симптомы: необратимые изменения в центральной нервной системе (слепота, кома, и возможен смертельный исход), выраженная тромбоцитопения и нейтропения вследствие подавления функции костного мозга.

Лечение: прекращение приема препарата и проведение поддерживающей терапии. Специфического антидота нет.
Cимптомдары: орталық жүйке жүйесіндегі қайтымсыз өзгерістер (соқырлық, кома, өліммен аяқталуы да мүмкін), сүйек кемігі қызметінің бәсеңдеуі салдарынан болатын айқын тромбоцитопения және нейропения.

Емі: препарат қабылдауды тоқтату және демеуші ем жүргізу. Арнайы у қайтарғысы жоқ.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетика Флудары была изучена после внутривенного применения препарата путем быстрой инъекции ударной дозы и кратковременной инфузии, а также последующей длительной инфузии и затем пероральной дозы флударабина.

Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-А), который в организме человека быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2- фтор-ара-А. Связь с белками плазмы крови - незначительная.

После однократного введения 25 мг 2-фтор-ара-АМФ больным хроническим лимфолейкозом в течение 30 минут, максимальная концентрация 2-фтор-ара-А в плазме крови достигала уровня 3,5 - 3,7 мкМ к окончанию инфузии. Соответствующие уровни флударабина (2-фтор-ара-А) после пятой дозы показали умеренную кумуляцию со средними максимальными уровнями 4,4 - 4,8 мкМ в конце инфузии. В течение 5-дневного графика лечения уровень флударабина (2-фтор-ара-А) в плазме увеличивался приблизительно в два раза. Но кумуляция флударабина (2-фтор-ара-А) после нескольких циклов лечения не отмечалась.

После окончания инфузии наблюдалось трёхфазное снижение концентрации с периодом полувыведения начальной фазы около 5 минут, промежуточной – 1 - 2 часа и терминальной – около 20 часов.

В ходе изучения фармакокинетики флударабина (2-фтор-ара-А) сравнение результатов показало, что средний плазменный клиренс (CL) составляет 79 ± 40 мл/мин/м2 (2,2 ± 1,2 мл/мин/кг), а средний объем распределения (Vss) – 83 ± 55 л/м2 (2,4 ± 1,6 л/кг).

После внутривенного и перорального приема флударабина фосфата, уровень флударабина (2-фтор-ара-А) в плазме и зон, находящихся в кривой времени уровня плазмы, увеличивались линейно с дозой, а между тем период полувыведения, клиренс плазмы и объем распределения оставались устойчиво независимыми от дозировки, что показывает линейное поведение дозы.

После приема внутрь флударабина фосфата максимальные уровни 2-фтор-ара-А в плазме крови достигаются через 1 - 2 часа и составляют примерно 20 - 30% от уровня, определяемого к концу в/в инфузии. Средняя биодоступность 2-фтор-ара-А находилась в пределах 50-65% после однократного и повторного приема и была такой же после приема внутрь раствора или незамедлительного распада таблетки.

После одновременного приема 2-фтор-ара-А с пищей наблюдалось незначительное увеличение (<10%) биодоступности (AUC), незначительное уменьшение максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) 2-фтор-ара-А и увеличение времени достижения максимальной концентрации (Tmax), а период полувыведения терминальной фазы не изменялся.

Выведение

2-фтор-ара-А выводится в основном через почки. От 40 до 60% от введенной внутривенной дозы выделяется с мочой.

При исследованиях на лабораторных животных с применением 3Н-2-фтор- ара-АМФ было установлено, что радиоактивный изотоп выводится с мочой.

2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Максимальный уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) наблюдался в среднем к 4 часам и характеризовался значительным колебанием средней пиковой концентрации (в среднем около 20 мкМ). Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках была также значительно выше, чем его максимальная концентрация в плазме крови, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. Инкубационный период лейкемических лимфоцитов в лабораторных условиях показал линейную связь между внеклеточным накоплением 2-фтор-ара-АТФ (продукт концентрации 2-фтор-ара-А и продолжительности инкубационного периода) и внутриклеточным накоплением 2-фтор-ара-АТФ. Период полувыведения 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 часов.
Флудара фармакокинетикасы препаратты көктамыр ішіне екпінді дозаның жедел инъекциясы және қысқа мерзімді инфузия, сондай-ақ кейіннен ұзақ инфузия жасау жолымен, сосын флударабиннің ішуге арналған дозасын қолданудан кейін зерттелді.

Флударабин фосфаты (2-фтор-ара-АМФ) флударабиннің суда еритін ізашары (2-фтор-ара-А) болып табылады, ол адам организмінде 2-фтор-ара-А нуклеозидіне дейін тез және толық фосфорсызданады. Қан плазмасы ақуыздарымен байланысуы мардымсыз.

Созылмалы лимфолейкозбен науқастарға 25 мг 2-фтор-ара-АМФ 30 минут бойы бір рет енгізілгеннен кейін қан плазмасындағы 2-фтор-ара-А ең жоғары концентрациясына инфузия аяқтала келе 3,5-3,7 мкМ деңгейіне жетті. Флударабиннің тиісті деңгейлері (2-фтор-ара-А) бесінші дозадан кейін инфузия соңында 4,4-4,8 мкМ орташа ең жоғары деңгейлерінде бірқалыпты жинақталуын көрсетеді. Емдеудің 5-күндік кестесі ішінде плазмадағы флударабин (2-фтор-ара-А) деңгейі шамамен екі есе ұлғайды. Бірақ бірнеше емдеу циклынан кейін (2-фтор-ара-А) флударабиннің жинақталуы болмаған.

Инфузия аяқталған соң концентрацияның 5 минутқа жуық бастапқы, 1-2 сағат аралық және 20 сағатқа жуық терминалдық фазалардағы жартылай шығарылу кезеңімен үш фазалық төмендеуі байқалды.

Флударабин (2-фтор-ара-А) фармакокинетикасын зерттеу барысында нәтижелерін салыстыру орташа плазмалық клиренстің (CL) 79 ± 40 мл/мин/м2 (2,2 ± 1,2 мл/мин/кг), ал орташа таралу көлемінің (Vss) – 83 ± 55 л/м2 (2,4 ± 1,6 л/кг) құрайтынын көрсетті.

Флударабин фосфатын көктамыр ішіне және ішу арқылы қабылдағаннан кейін плазмадағы және плазма деңгейінің уақыт қисығы астындағы аймақтарындағы флударабин (2-фтор-ара-А) деңгейі дозаға байланысты ұлғайды, ал сол орайдағы жартылай шығарылу кезеңі, плазма клиренсі және таралу көлемі тұрақты түрде дозалануына тәуелсіз күйде қалды, бұл дозаның байланыс әрекетін көрсетеді.

Флударабин фосфатын ішке қабылдағаннан кейін қан плазмасындағы 2-фтор-ара-А ең жоғары деңгейлеріне 1-2 сағаттан соң жетеді және к/і инфузия соңына қарай анықталатын деңгейінен шамамен 20-30% құрайды. Бір рет және қайталап қабылдағаннан кейін 50-65% шегіндегі 2-фтор-ара-А орташа биожетімділігі ерітіндіні ішке қабылдағаннан немесе таблетка кідіріссіз ыдырағаннан кейін де сондай болды.

2-фтор-ара-А тамақпен бір мезгілде қабылданғаннан кейін қан плазмасындағы 2-фтор-ара-А биожетімділігінің (AUC) болымсыз ұлғаюы (<10%), ең жоғары концентрациясының мардымсыз азаюы (Cmax) және ең жоғары концентрациясына (Tmax) жету уақытының ұзаруы байқалды, ал терминалдық фазасының жартылай шығарылу кезеңі өзгермеген.

Шығарылуы

2-фтор-ара-А көбінесе бүйрекпен шығарылады. Енгізілген көктамырішілік дозасы 40-тан 60-ға дейін несеппен шығарылады.

Зертханалық жануарларда 3Н-2-фтор- ара-АМФ қолданумен жүргізілген зерттеулерде радиобелсенді изотоптың несеппен шығарылатыны анықталды.

2-фтор-ара-А лейкемиялы жасушаларда белсенді тасымалданады, одан кейін монофосфатқа дейін және ішінара ди- және трифосфатқа дейін қайта фосфорланады. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) - негізгі жасушаішілік метаболит және цитоуытты белсенділікке ие белгілі метаболиттердің бірден-бірі. Созылмалы лимфолейкозы (СЛЛ) бар емделушілердің лейкемиялы лимфоциттеріндегі 2-фтор-ара-АТФ ең жоғары деңгейі орта есеппен 4 сағатқа қарай байқалды және жоғары шектегі орташа концентрациясының (орта есеппен 20 мкМ жуық) елеулі ауытқуымен сипатталды. Лейкемиялы жасушалардағы 2-фтор-ара-АТФ концентрациясы да оның қан плазмасындағы ең жоғары концентрациясынан едәуір жоғары болды, бұл заттардың ісікті жасушаларда жиналатынын көрсетеді. Лейкемиялы лимфоциттердің инкубациялық кезеңі зертханалық жағдайларда 2-фтор-ара-АТФ жасушадан тыс жиналуы (2-фтор-ара-А концентрациясының өнімі және инкубациялық кезең ұзақтығы) мен 2-фтор-ара-АТФ жасуша ішінде жиналуы арасында дозаға байланыс барын көрсетті. Нысана-жасушалардан 2-фтор-ара-АТФ жартылай шығарылу кезеңі, орташа алғанда, 15-тен 23 сағатқа дейін созылады.

Фармакодинамика

Флудара содержит флударабина фосфат, водорастворимый фторированный нуклеотидный аналог противовирусного агента, видарабина, 9-в-D- арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой. В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который, захватывается клетками и затем внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением синтеза белка.
Несмотря на то, что некоторые аспекты механизма действия 2-фтор-ара-ATФ еще не достаточно ясны, предполагается, что доминирующим фактором является действие на синтез ДНК, РНК и протеинов, способствующее задержке роста клеток. Кроме того, в лабораторных исследованиях было выявлено, что 2-фтор-ара-А вызывает обширную фрагментацию ДНК и апоптоз клеток при воздействии на лимфоциты при хроническом лимфолейкозе.
Флудара құрамында вирусқа қарсы агенттің, видарабиннің, аденозиндезаминазамен дезаминделуге қатысты төзімді 9-в-D-арабинофуранозиладениннің (ара-А) суда еритін фторланған нуклеотидті аналогы - флударабин фосфаты бар. Адам организмінде флударабин фосфаты жасушалармен қармалатын 2-фтор-ара-А дейін жылдам фосфорсызданады, сосын жасуша ішінде белсенді трифосфатқа (2-фтор-ара-АТФ) дейін фосфорланады. Бұл метаболит РНҚ-редуктаза, ДНҚ-полимераза (альфа, дельта және ипсилон), ДНҚ-праймаза мен ДНҚ-лигазаны тежейді, бұл ДНҚ синтезінің бұзылуына апарады. Бұдан басқа, РНҚ-полимераза ІІ ішінара тежеліп, кейіннен ақуыз синтезі төмендейді.

2-фтор-ара-ATФ әсер ету механизмінің кейбір аспектілері әлі де жеткілікті түсінікті еместігіне қарамастан, оның басым факторы жасушалардың өсу кідірісіне ықпал ететін ДНҚ, РНҚ және протеиндер синтезіне әсер етуі екені жорамалданады. Бұдан басқа, зертханалық зерттеулерде 2-фтор-ара-А созылмалы лимфолейкоз кезінде лимфоциттерге әсер еткенде ДНҚ ауқымды көріністемесін және жасушалар апоптозын туындататыны анықталды.

Упаковка и форма выпуска

По 5 таблеток в контурную ячейковую упаковку из полиамид/алюминий/полипропилен термоформированной фольги, покрытой с одной стороны фольгой из алюминия. 2, 3, 4 или 5 контурных ячейковых упаковок помещают в полиэтиленовый контейнер для таблеток с полипропиленовым завинчивающимся колпачком, недоступным для открывания детьми. Полиэтиленовый контейнер вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.
5 таблеткадан бір жағынан алюминий фольгамен қапталған полиамид/алюминий/полипропилен термопішінделген фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада. 2, 3, 4 немесе 5 пішінді ұяшықты қаптама балалар аша алмайтын, бұралатын полипропилен қалпақшасы бар таблеткаларға арналған полиэтилен контейнерге салынған. Полиэтилен контейнер қолданылуы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон пәшкеге салынған.